Azul de Metileno: Usos Terapêuticos e Significado Clínico

Interacções medicamentosas.

O azul de metileno é um sal sintético que tem várias utilizações como corante e como medicamento. O azul de metileno existe há mais de um século. Foi o primeiro fármaco sintético alguma vez fabricado pelo homem, sendo considerado o "primeiro medicamento totalmente produzido pelo homem".

Tem uma longa história de aplicações médicas e de investigação. É também conhecido pela sua capacidade de colorir de azul os tecidos e os fluidos, o que pode ser útil para fins de diagnóstico. É um dos corantes sintéticos mais antigos e um dos nootrópicos mais promissores.

O azul de metileno foi sintetizado pela primeira vez em 1876 por um químico alemão chamado Heinrich Caro, que trabalhava para a empresa de corantes BASF (Ig Farben). Chamou-lhe cloreto de metiltionina, mas rapidamente ficou conhecido como azul de metileno devido à sua cor azul e à sua capacidade de formar grupos metileno quando reduzido.

Foi inicialmente utilizado como anti-sético e como tratamento da malária. Foi um dos primeiros corantes sintéticos a ser utilizado em medicina. Foi utilizado pela primeira vez em 1891 pelo médico suíço Paul Ehrlich, que o injectou em ratos infectados com carbúnculo e observou que corava as bactérias mas não as células saudáveis. Também o utilizou para corar células sanguíneas e parasitas da malária ao microscópio.

O azul de metileno foi também um dos primeiros medicamentos a ser utilizado no tratamento da malária. Foi descoberto em 1891 pelos químicos franceses Othmar Zeidler e Alphonse Laveran, que verificaram que matava o parasita da malária in vitro. Também a testaram em doentes humanos e verificaram que curava os sintomas da malária. Desde então, tem sido estudada pelos seus efeitos em várias doenças e perturbações, como a doença de Alzheimer, a depressão, a esquizofrenia e o envenenamento por cianeto.

A principal propriedade do azul de metileno para a saúde é o facto de ser um antioxidante solúvel em água e solúvel em óleo, capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica com muitos benefícios potenciais para a saúde que antioxidantes como uma substância em geral têm.

Como antioxidanteO óleo de soja, que é um dos principais ingredientes do óleo de soja, pode proteger as células do stress oxidativo e dos danos causados pelos radicais livres e ajudar a reparar os danos no ADN. Apresenta propriedades antioxidantes, antimaláricas, anti-sépticas, antidepressivas, cardioprotectoras e anti-envelhecimento. O azul de metileno pode aumentar Produção de ATP e o consumo de oxigénio no mitocôndriasque são as fábricas de energia das células. Pode também melhorar a formação e a recordação da memória, melhorando a função das células nervosas do cérebro.

Como um produto de cuidados da pele que pode reduzir os sinais de envelhecimento, como rugas, flacidez e pigmentação, estimulando a síntese de colagénio e reparando os danos no ADN das células da pele.

Também é conhecido como azul de Urelene, Provayblue e Proveblue. Estes são alguns dos nomes comerciais das injecções de azul de metileno que são utilizadas para tratar a metemoglobinemia, uma doença em que o sangue não consegue transportar oxigénio suficiente devido à oxidação da hemoglobina.  

Azul de metileno para consumo humano.

Até à data, o azul de metileno não é aprovado pela FDA para consumo humano como suplemento alimentar

Só é utilizado como medicamento para tratar certas condições, como a metemoglobinemia, o envenenamento por cianeto e as infecções do trato urinário. Ainda é possível encontrar este produto nas lojas ou encomendá-lo através da Internet e é um produto bem estudado e seguro, mas a FDA continua a insistir que só deve ser utilizado sob a supervisão de um médico ou de um profissional de saúde.

Como antioxidante, é um dos mais fortes que existem, mas são as suas propriedades únicas que nos interessam se quisermos utilizá-lo como suplemento.

Um efeito secundário pelo qual é conhecido é que não deve ser tomado com certos medicamentos, ervas ou suplementos que podem afetar a serotonina níveis no cérebro. No caso de o querermos utilizar, o nível de medicação terá de ser significativamente reduzido ou mesmo completamente removido. Estes incluem antidepressivos, medicamentos para a ansiedade, erva de São João, triptofano e outros. Tem fortes efeitos nootrópicos, anti-depressivos e anti-bipolares por si só e, ao contrário dos antidepressivos e dos medicamentos para a ansiedade, tem efeitos secundários muito menos graves.

É um dos suplementos que não é reconhecido como suplemento pela FDA porque, na minha opinião, funciona realmente, não precisa de receita médica (são necessárias receitas para as injecções), é muito menos tóxico do que os medicamentos antidepressivos fortes e é muito barato.

Trata-se essencialmente de um corante industrial que acabou por se revelar um dos mais fortes antioxidantes que poderia ser utilizado na medicina, para além de outros antioxidantes. Estudos recentes sugerem que o azul de metileno, em doses baixas, pode atuar como um poderoso antioxidante e melhorar a função mitocondrial e a capacidade das nossas células para produzir energia. É por isso que muitas pessoas têm estado a utilizá-lo como um suplemento nootrópico que estimula o cérebro.

Azul de metileno em medicina.

As principais utilizações do azul de metileno em medicina são:

• É utilizado para tratar a metemoglobinemia, uma doença em que o sangue não consegue transportar oxigénio suficiente devido à oxidação da hemoglobina. Sendo um forte antioxidante, tem a capacidade de reduzir a metemoglobina de volta à hemoglobina, doando electrões. 
• Pode também atuar como antídoto para o envenenamento por cianeto, uma vez que pode aumentar a respiração celular ao atuar como um aceitador alternativo de electrões na cadeia de transporte de electrões mitocondrial.
• É utilizado como corante para colorir espécimes biológicos, tais como células sanguíneas, bactérias, fungos, parasitas e ADN. O azul de metileno pode aumentar o contraste e a visibilidade destas estruturas ao microscópio. Também pode mudar de cor de azul para incolor quando reduzido por certos agentes, tornando-se um indicador redox útil.
• É utilizado como antidepressivo para tratar a perturbação bipolar e a perturbação depressiva major, uma vez que pode modular a atividade dos neurotransmissores e das enzimas no cérebro.
• É utilizado como um produto de cuidados da pele para reduzir os sinais de envelhecimento, tais como rugas, flacidez e pigmentação, estimulando a síntese de colagénio (uma das raras substâncias existentes que pode realmente fazer isto) e reparando os danos no ADN das células da pele. Devido ao aumento da síntese de colagénio, provavelmente ajudaria com outros problemas relacionados com o colagénio e com a cicatrização, para além da pele e das rugas, mas não sabemos, uma vez que a ciência ainda está atrasada nesta área de investigação.

O azul de metileno como medicamento anti-envelhecimento.

O azul de metileno pode retardar o processo de envelhecimento e melhorar a saúde e a aparência.

O envelhecimento é um fenómeno complexo que envolve muitos factores, mas um dos principais culpados é stress oxidativo. De acordo com o "teoria do envelhecimento dos radicais livres"O envelhecimento das células e dos tecidos é o resultado do ataque dos radicais livres. Nas células humanas, espécies reactivas de oxigénio (ROS) são produzidos principalmente nas mitocôndrias. O stress oxidativo é o dano causado pelos radicais livres, que são moléculas instáveis que podem danificar as células e o ADN. Os radicais livres são produzidos por processos metabólicos normais, mas também podem ser desencadeados por factores ambientais, tais como poluiçãoradiação e tabagismo. Com o tempo, o stress oxidativo pode levar a várias doenças e perturbações, tais como Câncer, diabetesAlzheimer, Parkinson e artrite.

Uma das células mais afectadas pelo stress oxidativo é a mitocôndria. As mitocôndrias são as centrais energéticas das células, onde a energia é produzida a partir dos alimentos e do oxigénio. No entanto, as mitocôndrias também geram radicais livres como um subproduto da sua atividade. Quando as mitocôndrias se tornam disfuncionais, produzem menos energia e mais radicais livres, criando um ciclo vicioso de danos e declínio. Isto afecta muitos tecidos do corpo, especialmente o cérebro e a pele, que são altamente dependentes de energia e oxigénio.

É aqui que entra o azul de metileno. O azul de metileno é um poderoso antioxidante que pode proteger as mitocôndrias do stress oxidativo. Pode também melhorar a função das mitocôndrias, aumentando o seu consumo de oxigénio e a produção de ATP. A ATP é a molécula que armazena e transporta a energia nas células. Ao aumentar o desempenho mitocondrial, o azul de metileno pode melhorar o metabolismo celular e reduzir os sinais de envelhecimento.

O azul de metileno é um composto de cor azul que pode mudar a sua cor e carga ao ganhar ou perder electrões. Pode ser reduzido a azul de leuco-metileno, que é um composto incolor e neutro. O azul de metileno pode atravessar facilmente as membranas celulares porque é um antioxidante solúvel em água e em gordura. Esta é uma propriedade muito rara que apenas alguns antioxidantes possuem. Um outro antioxidante que também é universal, ou seja, tanto solúvel em água como em óleo, é o astaxantina.

O azul de metileno também tem um baixo potencial redoxo que significa que pode facilmente doar ou aceitar electrões. Estas características fazem do azul de metileno um candidato perfeito para funcionar como um ciclador redox catalítico nas mitocôndrias.

O azul de metileno funciona como um ciclador redox catalítico na mitocôndria, o que significa que pode alternar entre as suas formas oxidada e reduzida através da transferência de electrões. O azul de metileno pode receber electrões de NADHque é uma molécula que transporta os electrões dos alimentos para as mitocôndrias. O azul de metileno pode então transferir estes electrões para o citocromo c, que é uma molécula que transporta electrões das mitocôndrias para o oxigénio.

Ao fazê-lo, o azul de metileno pode contornar algumas das etapas da cadeia de transporte de electrões mitocondrial, que é uma série de transportadores de electrões que transportam os electrões do NADH e do FADH2 para o oxigénio. Desta forma, o azul de metileno pode reduzir a produção de radicais livres e aumentar a produção de ATP.

O azul de metileno também estimula o metabolismo da glucose.

Em conjunto, o aumento da taxa metabólica cerebral através do aumento da atividade da cadeia de transporte de electrões mitocondrial e da captação de glicose significa que o AM aumenta o consumo de oxigénio, o que contribui para o aumento da produção de ATP pela glicose.

A cadeia de transporte de electrões é uma série de reacções que ocorrem nas mitocôndrias, as centrais energéticas das células. Utiliza oxigénio e electrões para criar ATP, que é a principal fonte de energia para as células. O MB pode doar electrões à cadeia de transporte de electrões e aumentar a sua eficiência e velocidade. Pode também aumentar o fornecimento de oxigénio às células cerebrais, melhorando o fluxo sanguíneo e reduzindo a inflamação.

O metabolismo da glucose é o processo de decomposição da glucose, que é um tipo de açúcar, em ATP. A glucose é o principal combustível das células cerebrais e provém dos alimentos ingeridos. O MB pode estimular o metabolismo da glicose activando determinadas enzimas e receptores que ajudam as células cerebrais a absorver a glicose do sangue.

Ao aumentar a cadeia de transporte de electrões e o metabolismo da glicose, o MB pode aumentar a quantidade de ATP produzida pelas células cerebrais. Isto significa mais energia para uma melhor função cerebral, incluindo cognição, humor e memória. Também pode proteger as células cerebrais do stress oxidativo e do envelhecimento, que podem prejudicar a sua produção de energia e função.

Esta é a principal razão pela qual, para além da sua poder antioxidanteO azul de metileno demonstrou ter efeitos benéficos em várias condições relacionadas com a idade, como a neurodegeneração, a perda de memória, o envelhecimento da pele e a progeria.

Progeria é uma doença genética rara que provoca o envelhecimento prematuro das crianças. O azul de metileno pode reverter alguns dos sintomas da progeria, reparando os danos no ADN e restaurando a divisão celular normal. Pode também melhorar a função cognitiva e a memória dos adultos mais velhos, melhorando a comunicação entre as células nervosas do cérebro. Pode também reduzir as rugas, a flacidez e a pigmentação da pele, estimulando a síntese de colagénio e a cicatrização de feridas.

Azul de metileno no envelhecimento do cérebro.

O cérebro é um dos órgãos mais exigentes em termos energéticos do corpo e depende das mitocôndrias para fornecer a energia de que necessita. Os neurónios do cérebro dependem quase inteiramente da energia derivada das mitocôndrias. A falha da função mitocondrial pode afetar o resto do seu corpo, mas é particularmente prejudicial para o seu cérebro.

O azul de metileno pode passar facilmente através da barreira hemato-encefálicaque é uma camada protetora que separa o sangue do cérebro. O azul de metileno também tem um baixo potencial redox, o que significa que pode facilmente doar ou aceitar electrões. Estas características fazem do azul de metileno um candidato perfeito para funcionar como um ciclador redox catalítico no cérebro.

Foi demonstrado que o azul de metileno tem efeitos benéficos em várias doenças e perturbações cerebrais, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.

O azul de metileno também pode ajudar nas lesões cerebrais, que são danos físicos no cérebro causados por traumatismo, acidente vascular cerebral, infeção ou falta de oxigénio (Watts et al., 2014).

As lesões cerebrais podem resultar em deficiências cognitivas, alterações comportamentais ou mesmo na morte. O azul de metileno pode ajudar a reparar lesões cerebrais, aumentando o fluxo sanguíneo e o fornecimento de oxigénio ao cérebro. Também pode reduzir a inflamação e o inchaço no cérebro através da inibição de uma enzima chamada óxido nítrico sintase (NOS), que produz óxido nítrico (NO)O azul de metileno é uma molécula que provoca vasodilatação e inflamação. O azul de metileno demonstrou efeitos benéficos em modelos animais e ensaios clínicos de lesões cerebrais, mas é necessária mais investigação para confirmar a sua segurança e eficácia.

O azul de metileno também pode ajudar no envelhecimento normal do cérebro, que pode causar perda de memória e declínio cognitivo (Xue et al., 2021).

Pode proteger as mitocôndrias do stress oxidativo, reduzindo a produção de radicais livres e aumentando a função mitocondrial. Pode também melhorar a formação e a recordação da memória, melhorando a função das células nervosas no cérebro.

O azul de metileno como ativador da sirtuína.

O azul de metileno é um poderoso agente anti-envelhecimento que pode ativar as sirtuínas, que são enzimas que regulam a saúde celular e a longevidade (Shin et al., 2014). Sirtuínas são essenciais para manter um equilíbrio saudável de NAD+, que é uma molécula que alimenta a produção e a reparação da energia celular. O MB pode aumentar a relação NAD+/NADH nas células hepáticas e estimular a SIRT1, que por sua vez reduz a acetilação da PGC-1α, uma proteína que controla a biogénese e a função mitocondrial.

Ao melhorar a função mitocondrial, o MB pode também aumentar o consumo de oxigénio e a produção de energia no fígado. Pode também ativar outras vias metabólicas fundamentais, como a AMPK, a CPT-1 e a PPARα, que estão envolvidas na oxidação dos ácidos gordos e na homeostase da glicose. A ativação da AMPK pelo MB depende da SIRT1.

Benefícios para a pele.

O azul de metileno pode proteger a pele do envelhecimento e dos danos causados pelo sol, actuando como um antioxidante, aumentando a função mitocondrial, estimulando a produção de colagénio e elastina e absorvendo os raios UV (Xue et al., 2021). Também pode promover a cicatrização de feridas e a regeneração de tecidos, aumentando a atividade dos fibroblastos, reduzindo a progressão da necrose, matando micróbios e secando o excesso de humidade.

O envelhecimento é um processo natural que afecta a pele de várias formas. Pode fazer com que a pele perca a sua elasticidade, espessura, suavidade e hidratação. Também pode tornar a pele mais propensa a danos, inflamações e infecções.

À medida que envelhecemos, as células da nossa pele tornam-se menos activas e produzem menos colagénio e elastina, as proteínas que mantêm a nossa pele firme e elástica. Além disso, a exposição aos raios UV do sol pode causar stress oxidativo, danos no ADN e inflamação na nossa pele, provocando rugas, flacidez e pigmentação.

Uma das formas de proteger a pele dos fotodanos e do stress oxidativo é utilizar antioxidantescomo o azul de metileno. O azul de metileno é um poderoso antioxidante que pode proteger a pele dos radicais livres, doando electrões e aumentando a atividade das mitocôndrias. O azul de metileno pode aumentar os níveis de citocromo oxidase, uma enzima que ajuda as mitocôndrias a utilizar o oxigénio de forma mais eficiente. Isto pode aumentar a respiração celular em 37-70% e inverter os sinais de envelhecimento causados por toxinas ambientais.

Pode também estimular a produção de colagénio e elastina na matriz extracelular (ECM), a rede de fibras que suporta a estrutura da nossa pele (Xiong et al., 2017). Num modelo 3D de tecido cutâneo, o tratamento com MB melhorou a espessura e a hidratação da pele (Xiong et al., 2017). Além disso, o MB pode absorver os raios UV e prevenir os danos no ADN causados pela irradiação UVB nos queratinócitos humanos, as células que formam a camada exterior da nossa pele.

Estas descobertas sugerem que o MB pode atuar como um protetor solar natural e um agente anti-envelhecimento para a nossa pele.

Outro benefício do MB para a sua pele é a sua capacidade de acelerar a cicatrização de feridas e a regeneração de tecidos. Quando a nossa pele está ferida, precisamos do nosso fibroblastosAs células que produzem o colagénio e a elastina migram e proliferam rapidamente para fechar a ferida e restaurar a integridade da pele.

O MB pode facilitar este processo, aumentando a migração e a proliferação dos fibroblastos no processo de cicatrização das feridas. Em modelos animais de queimaduras cutâneas, o tratamento com MB reduziu a progressão da necrose, o que significa que impediu a morte do tecido saudável à volta da ferida. Isto pode dever-se à capacidade do MB para reduzir o stress oxidativo e o óxido nítrico (NO).

O MB também pode ajudar na cicatrização de feridas, matando bactérias e fungos que podem infetar a ferida e causar complicações. Além disso, pode secar o excesso de humidade da ferida sem prejudicar as células saudáveis. Isto pode prevenir a hipergranulação, uma condição em que demasiado tecido cresce sobre a ferida e atrasa a cicatrização.

Ao aplicar MB nas suas feridas, poderá acelerar a cicatrização, reduzir o risco de infeção e melhorar a viabilidade dos tecidos com o mínimo de irritação.

Azul de metileno na progeria.

A Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença devastadora que faz com que as crianças envelheçam rapidamente e morram prematuramente. É causada por uma mutação genética que faz com que as células produzam uma proteína defeituosa chamada progerina em vez de uma proteína normal chamada Lamin A. A progerina adere ao invólucro nuclear, a membrana que rodeia o núcleo da célula, e faz com que este se deforme e se abafe. Isto leva a alterações na expressão genética, o stress celular e a disfunção mitocondrial, que são características do envelhecimento.

Foi demonstrado que o azul de metileno tem efeitos anti-envelhecimento, actuando como antioxidante mitocondrial e melhorando a respiração celular. O azul de metileno pode atravessar a membrana celular e chegar ao núcleo, onde pode dissolver a progerina e restaurar a forma normal do envelope nuclear (Xiong et al., 2016). Isto pode inverter as alterações da expressão genética e reduzir o stress celular nas células HGPS. O MB também pode melhorar a função mitocondrial e reduzir os danos oxidativos nas células HGPS.

Para além desta doença rara, o MB pode também ter benefícios potenciais para o envelhecimento normal e para outras doenças relacionadas com a disfunção mitocondrial e o stress oxidativo. Se ajuda a retardar o envelhecimento em casos tão difíceis como o da progeria, a lógica é que faça o mesmo em indivíduos normais, mas ainda precisamos de mais investigação a este respeito. Se for provado que tem as mesmas propriedades anti-envelhecimento em processos de envelhecimento normais sem progeria, poderá ser um dos primeiros medicamentos anti-envelhecimento aprovados pela FDA.

Depression.

A depressão é uma perturbação mental comum e debilitante que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. Caracteriza-se por um humor persistentemente baixo, perda de interesse e função cognitiva afetada. A depressão pode também coocorrer com outras perturbações neuropsiquiátricas e doenças neurodegenerativas. A depressão causas da depressão são complexas e multifactoriais, envolvendo factores genéticos, ambientais e biológicos.

O MB é um composto versátil que pode ter como alvo múltiplos mecanismos envolvidos na depressão e perturbações relacionadas. Ao atuar sobre os neurotransmissores, a cascata NO-cGMP e as mitocôndrias, o MB pode ter efeitos antidepressivos, ansiolíticos e neuroprotectores.

De acordo com alguns estudos, o azul de metileno pode aumentar os níveis de norepinefrina, serotoninae dopamina no cérebro, inibindo as enzimas que decompõem estes neurotransmissores (Alda, 2019). O azul de metileno inibe a atividade da monoamina oxidase e da acetilcolinesterase, aumentando os níveis de catecolaminas e acetilcolina. E aumenta a serotonina e a norepinefrina. Estes neurotransmissores estão envolvidos na regulação do humor, da ansiedade e da memória. Ao aumentar os seus níveis, o azul de metileno pode ajudar a aliviar a depressão e a melhorar a função cognitiva.

Os MB podem oferecer um tratamento novo e eficaz para a depressão e perturbações relacionadas, actuando em várias vias e em várias enzimas e moléculas que regulam os níveis de neurotransmissores. Pode também modular a cascata óxido nítrico (NO)-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que está implicada na neurobiologia da depressão e da psicose (Alda, 2019). Ao inibir a produção de NO e de GMPc, o MB pode ter efeitos antidepressivos, ansiolíticos e neuroprotectores.

Mas o MB pode fazer mais do que apenas influenciar os neurotransmissores e as moléculas de sinalização. Pode também atuar como antioxidante mitocondrial e melhorar a respiração celular. A disfunção das mitocôndrias e o stress oxidativo estão ligados à depressão e à neurodegenerescência. Ao doar ou aceitar electrões da cadeia respiratória mitocondrial, o MB pode restaurar a função mitocondrial, melhorar a produção de energia neuronal e prevenir os danos oxidativos (Yang et al., 2020). Estes efeitos podem igualmente contribuir para a atividade terapêutica do MB.

A utilização de MB na depressão com doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, representa também uma estratégia particularmente relevante. Ao visar tanto os sistemas neurotransmissores como a função mitocondrial, o AM pode melhorar tanto o humor como os sintomas cognitivos destes doentes.

As dosagens utilizadas nos estudos podem variar significativamente. Neste estudo, foram utilizados apenas 15 mg (Naylor et al., 1987) e tiveram, segundo eles, uma melhoria significativamente maior nos doentes que receberam azul de metileno. Na maioria dos outros estudos, as dosagens são mais elevadas. Neste, por exemplo, compararam uma dosagem de 300 mg com uma de 15 mg (Naylor et al., 1986) durante dois anos, um ano em cada dose. Os doentes que receberam 300 mg/dia ficaram significativamente menos deprimidos do que os que tomaram 15 mg/dia durante um ano, mas não se registaram diferenças significativas na gravidade dos sintomas maníacos.

Perturbação bipolar.

Pessoas com doença bipolar debatem-se frequentemente com sintomas residuais, como o mau humor, a ansiedade e o défice cognitivo, mesmo quando estão a tomar medicação.

Um estudo recente efectuado por (Alda et al.,2017) testou o efeito do MB em doentes com perturbação bipolar que já estavam a tomar lamotrigina, um estabilizador do humor. O estudo foi um estudo cruzado em dupla ocultação, o que significa que os doentes receberam uma dose baixa (15 mg) ou uma dose ativa (195 mg) de MB durante 12 semanas, passando depois para a outra dose durante mais 12 semanas. O estudo mediu a gravidade da depressão, da mania, da ansiedade e do funcionamento cognitivo.

O estudo concluiu que a dose ativa de MB melhorou significativamente os sintomas de depressão e ansiedade em comparação com a dose baixa. Os sintomas de mania mantiveram-se baixos e estáveis durante todo o estudo. Os efeitos do MB nos sintomas cognitivos não foram significativos. O medicamento foi bem tolerado, com efeitos secundários ligeiros e transitórios.

Estes resultados sugerem que o MB pode ser utilizado como medicação adjuvante para melhorar os sintomas residuais de depressão e ansiedade em doentes com perturbação bipolar. Pode também ter um efeito estabilizador do humor no tratamento a longo prazo da perturbação bipolar.

Melhoria cognitiva.

O azul de metileno pode melhorar a sua memória e proteger o seu cérebro de danos. Fá-lo aumentando a função metabólica das células cerebrais, tornando-as mais enérgicas e resistentes.

O azul de metileno pode aumentar acetilcolina no cérebro através da inibição da enzima que o decompõe, denominada acetilcolinesterase. A acetilcolina é um neurotransmissor que está envolvido na memória, na aprendizagem, na atenção e noutras funções cognitivas. Ao impedir a degradação da acetilcolina, o MB pode aumentar a disponibilidade e a sinalização deste neurotransmissor no cérebro. Isto pode explicar o facto de o MB ter demonstrado melhorar a retenção da memória e o desempenho cognitivo em várias tarefas e condições.

O MB é diferente de qualquer outra droga, pois não actua em receptores específicos nem produz efeitos previsíveis. Tem uma resposta hormonal à dose, o que significa que tem efeitos opostos em doses baixas e altas (Bruchey & Gonzalez-Lima, 2008). Em doses baixas, o MB actua como dador de electrões na cadeia de transporte de electrões mitocondrial, responsável pela produção de energia a partir do oxigénio. Isto confere ao MB propriedades antioxidantes e de reforço da respiração celular sem paralelo, que afectam o sistema nervoso de várias formas.

Um dos principais efeitos do AM é o aumento da atividade da enzima respiratória citocromo oxidase, que desempenha um papel fundamental na consolidação da memória. Os MB melhoram a consolidação da memória de forma selectiva e adaptativa, em função do tipo e da intensidade da tarefa de memória. Além disso, foram utilizadas doses baixas de MB para prevenir e tratar perturbações cerebrais que implicam uma disfunção mitocondrial, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e os acidentes vasculares cerebrais. O MB tem uma propriedade auto-oxidante única que lhe permite interagir com diferentes oxidases tecidulares e modular a sua atividade. Isto explica porque é que o MB tem efeitos neuroprotectores potentes em doses baixas. Neste artigo (Rojas et al., 2012), analisaram as provas que sustentam um papel mecanicista do MB em baixas doses como uma intervenção promissora e segura para melhorar a memória e tratar doenças agudas e crónicas caracterizadas por stress oxidativo, neurodegeneração e perturbações da memória.

O MB pode atravessar a barreira hemato-encefálica e atingir seletivamente o tecido cerebral depois de ser injetado no corpo. Isto foi descoberto pela primeira vez por Paul Ehrlich em 1886, que lhe chamou uma "bala mágica" que podia ser utilizada para tratar seletivamente doenças in vivo. Este conceito tornou-se a base da quimioterapia moderna. O MB pode corar as células nervosas do cérebro com a sua cor azul, tornando-as visíveis após a dissecção. O MB pode também acumular-se no cérebro em concentrações mais elevadas do que no sangue, o que o torna um candidato adequado para afetar as funções cerebrais.

Vários estudos demonstraram que os MB podem melhorar a memória em diferentes tipos de tarefas de aprendizagem e em diferentes populações. Os efeitos de melhoria da memória do MB foram relatados pela primeira vez por (Martinez et al., 1978) que verificou que 1 mg/kg de MB administrado imediatamente após o treino melhorava a retenção da memória numa tarefa de evitamento inibitório em ratos. Esta tarefa consiste em aprender a evitar uma câmara escura onde foi administrado um choque elétrico ligeiro. (Callaway et al., 2002) descobriram que o MB aumentava a retenção da memória no reconhecimento de objectos, a habituação entre dias a um ambiente familiar e a retenção da memória espacial e a aprendizagem de reversão no labirinto de buracos com isco em ratos. Estas tarefas envolvem o reconhecimento de novos objectos ou locais ou a aprendizagem de novas regras. (Gonzalez-Lima & Bruchey, 2004) descobriram que o AM melhorou a retenção da memória da extinção do medo condicionado pavloviano em ratos. Esta tarefa envolve aprender a suprimir uma resposta de medo condicionada a um estímulo que foi previamente associado a um evento aversivo.

Está provado que o MB melhora a retenção de memória em ratos em várias tarefas, como lembrar-se de onde encontrar comida, evitar o perigo, reconhecer objectos e superar o medo. Mas o que dizer de uma aprendizagem mais complexa que requer um treino repetido ao longo de vários dias? Este estudo (Wrubel et al., 2007) investigaram a forma como o MB afecta a memória de discriminação espacial em ratos, utilizando um labirinto de buracos. Os ratos tinham de aprender quais os buracos que tinham comida como isco e quais os que não tinham. Os investigadores verificaram que os ratos que receberam injecções de MB após cada sessão de treino aprenderam mais depressa e melhor do que os ratos que receberam injecções de soro fisiológico. Verificaram também que o MB aumentava a atividade de uma enzima chamada citocromo oxidase no cérebro dos ratos, responsável pela produção de energia a partir do oxigénio. A atividade da citocromo oxidase no cérebro do grupo tratado com MB era cerca de 70% superior à dos ratos tratados com soro fisiológico. Este facto sugere que o MB melhora a consolidação da memória aumentando o fornecimento de energia às regiões cerebrais envolvidas na aprendizagem. Este estudo mostra que o MB é um potente potenciador da memória que pode melhorar a aprendizagem ao longo dos dias aumentando a capacidade metabólica do cérebro.

O MB pode também melhorar a memória em seres humanos com ou sem défice cognitivo. Fá-lo aumentando o fluxo sanguíneo e o fornecimento de oxigénio às células cerebrais, tornando-as mais alerta e eficientes. O MB foi testado num ensaio clínico (Rodriguez et al. 2016) com voluntários saudáveis que foram submetidos a exames de ressonância magnética funcional antes e depois de tomarem MB ou um placebo. Os investigadores pretendiam verificar de que forma o MB afecta as regiões cerebrais envolvidas na atenção sustentada e na memória de curto prazo. A atenção sustentada é a capacidade de se manter concentrado e alerta durante um longo período de tempo. A memória de curto prazo é a capacidade de armazenar e recordar informações durante alguns segundos ou minutos.

Os resultados foram significativos. O MB aumentou a atividade cerebral no córtex insular, que é uma parte do cérebro que regula a atenção, a emoção e a auto-consciência. Também aumentou a atividade cerebral no córtex pré-frontal, parietal e occipital, que são partes do cérebro que estão envolvidas na codificação, armazenamento e recuperação da memória. Também melhorou o desempenho da memória dos voluntários, que foram capazes de recordar mais informação corretamente.

Este estudo mostra que uma dose baixa de MB pode melhorar a função cerebral e a cognição, aumentando o fluxo sanguíneo e o fornecimento de oxigénio às células cerebrais. Mostra também que a ressonância magnética funcional pode ser utilizada para medir os efeitos do MB no cérebro in vivo.

Potencial tratamento para a doença de Alzheimer.

O azul de metileno é uma substância versátil que pode ajudar a combater a doença de Alzheimer (DA), uma doença devastadora que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. A DA causa perda progressiva de memória, declínio cognitivoe alterações comportamentais devido à acumulação de depósitos anormais de proteínas e à danificação das células cerebrais. Foi demonstrado que o AM neutraliza algumas das principais características da doença de Alzheimer, interferindo em múltiplos processos celulares e moleculares envolvidos na doença. O MB pode prevenir a formação de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, que são os sinais característicos da DA. O azul de metileno tem uma ação inibitória na via do GMPc. O azul de metileno pode igualmente melhorar a função e o metabolismo das mitocôndrias. Pode também modular vários sistemas de neurotransmissores, como a acetilcolina, a serotonina e o glutamato, que são importantes para a memória, o humor e a aprendizagem. Ao afetar estes diversos aspectos da doença de Alzheimer, o AM pode abrandar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida dos doentes com Alzheimer (Oz et al., 2009).

A Tau é uma proteína que normalmente ajuda a estabilizar a estrutura das células nervosas do cérebro, mas em algumas doenças, como a doença de Alzheimer, torna-se anormal e forma aglomerados chamados fibrilhas que danificam as células. Os cientistas estão a procurar formas de impedir que a Tau forme fibrilhas e de proteger o cérebro da degeneração. Uma forma de o fazer é utilizar pequenas moléculas que possam interferir com a fibrilhação da Tau.

O MB pode impedir a formação de fibrilhas de Tau, alterando a sua estrutura química (Crowe et al., 2013).

Para isso, doa electrões aos dois resíduos de cisteína da Tau, que são aminoácidos que contêm enxofre. Isto faz com que a Tau forme uma ligação dissulfureto, que é uma ligação entre dois átomos de enxofre. Isso torna a Tau mais compacta e menos propensa a formar fibrilas. No entanto, isso só funciona para um tipo de Tau, chamado Tau 4-R, que tem quatro repetições de uma determinada sequência. Outro tipo de Tau, chamado Tau 3-R, que tem três repetições, ainda pode formar fibrilas depois de ser oxidado pelo MB. De facto, o MB pode fazer com que a Tau 3-R forme dímeros, que são pares de moléculas que podem atuar como sementes para a formação de fibrilhas. O MB também pode oxidar resíduos de cisteína noutras moléculas que não estão relacionadas com a Tau. Isto significa que o MB pode ter efeitos secundários indesejáveis noutras funções celulares.

O MB está atualmente a ser testado em ensaios clínicos como um novo tratamento para a DA.

Potencial tratamento para a doença de Parkinson.

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. Provoca uma perda progressiva de neurónios produtores de dopamina no cérebro, o que provoca sintomas como tremores, rigidez, lentidão de movimentos e diminuição do equilíbrio. A DP também afecta outros aspectos do cérebro, como o sentido do olfato, que é frequentemente reduzido ou perdido nas fases iniciais da doença.

Uma das principais causas da DP é o stress oxidativo, que é um desequilíbrio entre a produção e a remoção de moléculas nocivas chamadas radicais livres. Estes radicais livres podem danificar as mitocôndrias, que são as centrais eléctricas das células que produzem energia. Quando as mitocôndrias são danificadas, as células não conseguem funcionar corretamente e acabam por morrer.

Os cientistas têm procurado formas de proteger as mitocôndrias do stress oxidativo e de aumentar a sua produção de energia. Um candidato promissor é o azul de metileno.

Estudos recentes demonstraram que o AM pode prevenir ou reduzir a perda de neurónios dopaminérgicos e melhorar a função motora em modelos animais de DP expostos a toxinas que imitam a doença. No entanto, estes estudos utilizaram modelos de toxinas agudas, que não reflectem totalmente a natureza crónica da DP. Além disso, nenhum estudo examinou se os AM podem também melhorar a função olfactiva, que é uma caraterística não motora importante da DP.

Para colmatar estas lacunas, os investigadores deste estudo injectaram em ratos uma toxina chamada MPTP, que causa sintomas semelhantes aos da DP e neurodegeneração (Biju et al., 2018). Deram aos ratos dez doses de MPTP durante 35 dias, juntamente com um medicamento chamado probenecida, que ajuda o MPTP a entrar no cérebro. Em seguida, trataram alguns dos ratinhos com doses baixas de MB na água de beber, a partir do momento em que notaram uma diminuição do olfato.

Os ratinhos que receberam MB mostraram uma melhoria significativa na sua coordenação motora, em comparação com os ratinhos que não receberam MB. Tinham também mais neurónios dopaminérgicos no cérebro e mais terminais dopaminérgicos no striatum, que é a região que controla o movimento. Mais importante ainda, o sentido do olfato foi restaurado pelo tratamento com MB, enquanto que nos ratinhos não tratados o sentido do olfato permaneceu diminuído.

Estes resultados sugerem que doses baixas de MB podem proteger as funções motoras e não motoras na DP, melhorando a função mitocondrial e reduzindo o stress oxidativo.

Isto faz do MB um potencial tratamento para a DP que pode ser mais eficaz e mais seguro do que os medicamentos actuais, uma vez que visa a causa principal da doença, ao contrário dos medicamentos modernos, que apenas visam os sintomas motores e têm muitos efeitos secundários. Além disso, o MB pode ser facilmente administrado por via oral e tem um baixo custo e uma longa história de utilização clínica.

No entanto, antes de o MB poder ser utilizado em doentes com DP, são necessários mais estudos para confirmar a sua segurança e eficácia em seres humanos.

O azul de metileno como nootrópico.

Muitas pessoas que utilizam o azul de metileno dizem que este as ajuda a compreender melhor e mais rapidamente temas complexos. Dizem que conseguem recordar facilmente o que aprenderam e aplicá-lo em diferentes situações. O azul de metileno parece melhorar a sua compreensão e retenção de informação à primeira tentativa. Se é um estudante universitário, talvez queira experimentar.

Muitas pessoas também referem que o Azul de Metileno melhora o seu humor. Dizem que as ajuda a esquecer os aspectos negativos das suas experiências e a concentrarem-se nos aspectos positivos. O Azul de Metileno pode ajudar a reconectar o cérebro para reduzir o stress e a ansiedade, mesmo em doses mais baixas.

Algumas pessoas dizem que o azul de metileno as faz sentir mais enérgicas e confiantes. Dizem que aumenta o seu desempenho físico e a sua recuperação.

Algumas pessoas dizem também que melhora a qualidade e a duração do sono. Dizem que acordam sentindo-se revigoradas e prontas para o dia. O azul de metileno pode ajudar a regular o seu ritmo circadiano, o ciclo natural do seu relógio biológico.

O azul de metileno é um nootrópico que pode oferecer muitos benefícios para o seu cérebro e corpo. Pode ajudá-lo a aprender melhor, a lembrar-se mais, a sentir-se mais feliz, a ter um desempenho mais forte e a dormir mais profundamente.

Doença de Lyme e co-infecções.

A maioria das pessoas com doença de Lyme pode ser curada com antibióticos, mas algumas delas continuam a sofrer de complicações a longo prazo. Esta condição é designada por síndrome da doença de Lyme pós-tratamento (PTLDS) e pode afetar a qualidade de vida dos doentes. A razão pela qual algumas pessoas desenvolvem PTLDS não é clara, mas pode estar relacionada com a persistência das bactérias que causam a doença de Lyme. Estas bactérias, chamadas Borrelia burgdorferi, podem esconder-se no corpo e resistir aos efeitos dos antibióticos.

Por conseguinte, há necessidade de novos medicamentos que possam matar a Borrelia burgdorferi de forma mais eficaz e prevenir a PTLDS.

No laboratório, o MB matou eficazmente as bactérias de Lyme resistentes aos antibióticos (Feng et al, 2015). Neste estudo, os investigadores referem mais 113 medicamentos com uma atividade ainda mais elevada do que os antibióticos atualmente utilizados para a doença de Lyme.

A combinação do azul de metileno com antibióticos também aumenta a eficácia dos antibióticos que combatem a doença de Lyme (Horowitz & Freeman, 2022).

Estudos demonstraram também que a combinação de azul de metileno com antibióticos é mais eficaz do que os antibióticos isoladamente para tratar outros tipos de infecções por Bartonella (Zheng et al., 2020). A Bartonella henselae é uma bactéria Gram-negativa transmitida aos seres humanos através de uma arranhadela de um gato na presença de ectoparasitas. Os seres humanos infectados com B. henselae podem apresentar várias doenças clínicas, incluindo linfadenopatia local e doenças sistémicas mais graves, como bacteremia persistente e endocardite. De todos os medicamentos disponíveis no estudo, o azul de metileno e a rifampicina foram os agentes mais activos contra o biofilme de B. henselae após 6 dias de exposição ao medicamento. As combinações de antibióticos (azitromicina/ciprofloxacina, azitromicina/azul de metileno, rifampicina/ciprofloxacina, rifampicina/azul de metileno) erradicaram completamente o biofilme de B. henselae após um tratamento de 6 dias.

Malária.

O azul de metileno é um composto sintético que tem uma longa história de combate à malária. Foi o primeiro medicamento criado pelo homem para combater o parasita mortal e foi amplamente utilizado no final do século XIX e início do século XX. Mas o MB não é apenas uma relíquia do passado. Investigações recentes mostraram que o MB ainda pode ser uma arma poderosa contra a malária, especialmente quando combinado com outros medicamentos. Pode matar o Plasmodium falciparum, o tipo mais perigoso de malária, em testes laboratoriais, em ratos e em macacos. Pode também ultrapassar a resistência que algumas estirpes de P. falciparum e P. vivax desenvolveram a outros antipalúdicos. Além disso, o MB pode reduzir a transmissão da malária ao matar os gametócitos, a fase sexual do parasita que infecta os mosquitos. Isto torna-o um parceiro promissor para a terapia combinada à base de artemisinina (ACT), o atual tratamento padrão para a malária. A ACT tem como objetivo eliminar a malária das regiões onde é endémica, mas enfrenta desafios como a resistência aos medicamentos e a fraca adesão ao tratamento. O MB poderia aumentar a eficácia e a segurança do ACT, reforçando a sua atividade de destruição do parasita e reduzindo os seus efeitos secundários.

Este estudo (Lu et al., 2018) analisa a literatura científica publicada até ao início de 2017 para fornecer uma panorâmica dos potenciais benefícios e riscos da utilização de MB para tratar a malária.

O estudo analisou 22 artigos que relataram 21 estudos que envolveram 1504 doentes com malária (dois terços dos quais eram crianças). Os estudos mais antigos centraram-se no MB como medicamento único, enquanto os mais recentes testaram o MB em combinação com outros antimaláricos. Os resultados mostraram que o MB era altamente eficaz contra a malária em diferentes regiões e tinha um forte impacto na redução da transmissão do parasita ao matar os gametócitos, a fase sexual que infecta os mosquitos. Também reforçou a ação da terapia combinada à base de artemisinina (ACT), o atual tratamento padrão para a malária. A ACT tem como objetivo eliminar a malária das regiões onde é endémica, mas enfrenta desafios como a resistência aos medicamentos e a fraca adesão ao tratamento. O MB poderia melhorar a eficácia e a segurança do ACT, aumentando a sua atividade de destruição do parasita e reduzindo os seus efeitos secundários.

Os efeitos secundários mais frequentes do MB foram sintomas urogenitais e gastrointestinais ligeiros e uma coloração azulada da urina. Em pessoas com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), uma doença genética que afecta os glóbulos vermelhos, o MB causou uma ligeira queda, mas não clinicamente significativa, nos níveis de hemoglobina.

O estudo concluiu que é necessária mais investigação para explorar os efeitos do MB na malária fora de África e no Plasmodium vivax, outro tipo de parasita da malária. O estudo também sugeriu que adicionar MB ao ACT poderia ser uma estratégia valiosa para prevenir o desenvolvimento de resistência e para a redução da transmissão em programas de controlo e eliminação.

Azul de metileno para a metemoglobinemia.

A metemoglobinemia é uma doença grave que reduz a capacidade de transporte de oxigénio do sangue. Ocorre quando alguns ou todos os átomos de ferro das moléculas de hemoglobina mudam da forma ferrosa [Fe2+] normal para a forma oxidada anormal da forma férrica [Fe3+]. Quando a hemoglobina é oxidada para conter ferro na forma férrica, o ferro férrico não se pode ligar e transportar oxigénio porque já está oxidado, pelo que o sangue se torna menos eficiente no fornecimento de oxigénio aos tecidos. Este sangue tem alterações de cor distintas, da cor vermelha normal para uma cor castanha escura ou chocolate. Isto provoca uma anemia funcional que pode ser fatal. O tratamento da metemoglobinemia envolve a remoção da causa da doença e a administração de um antídoto, o azul de metileno (cloreto de tetrametiltionina) (Ludlow, 2022).

O azul de metileno actua interagindo com uma via secundária que reduz a metemoglobina de volta a hemoglobina. Esta via envolve uma enzima chamada NADPH-MetHb redutase, que utiliza NADPH da derivação de hexose monofosfato dependente de G6PD para reduzir o azul de metileno a azul de leucometileno. O azul de leucometileno actua então como dador de electrões para reduzir a metemoglobina a hemoglobina. O azul de metileno é geralmente muito eficaz e rápido no tratamento da metemoglobinemia causada por factores externos. Deve receber azul de metileno se o seu nível de metemoglobina for superior a 20-30%, ou se tiver sintomas como dor de cabeça, tonturas, falta de ar ou dor no peito. A dose de azul de metileno é de 1-2 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg de solução de 1%) administrada por via intravenosa durante 5 minutos. Pode ser necessária uma segunda dose após 30-60 minutos se os sintomas ou níveis não melhorarem.

O azul de metileno tem alguns efeitos secundários que deve conhecer. O mais comum é o facto de a urina ficar verde ou azul, mas este efeito é inofensivo e temporário. No entanto, o azul de metileno também pode ter alguns efeitos secundários graves porque é um agente oxidante e um inibidor da monoamina oxidase A (MAO-A). Como agente oxidante, o azul de metileno pode, paradoxalmente, agravar a metemoglobinémia ou causar hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos) se for administrado em doses muito elevadas ou se não for devidamente reduzido. Como inibidor da MAO-A, o azul de metileno pode interagir com alguns medicamentos que afectam os níveis de serotonina, como os antidepressivos, e causar síndrome da serotonina se for administrado em doses elevadas. O azul de metileno também não é recomendado para recém-nascidos ou mulheres grávidas, uma vez que estas são mais sensíveis a agentes oxidantes e o azul de metileno pode prejudicar o feto.

Azul de Metileno em Choque Séptico e Vasoplegia.

O azul de metileno é também um potencial tratamento para o choque sético, uma doença potencialmente fatal que ocorre quando a resposta do organismo a uma infeção provoca uma tensão arterial baixa e a falência de órgãos (Puntillo et al., 2020).

O azul de metileno actua bloqueando a produção de óxido nítrico, uma molécula que faz com que os vasos sanguíneos relaxem e se alarguem. Ao fazê-lo, o azul de metileno pode aumentar a sua tensão arterial e melhorar o fluxo sanguíneo para os seus órgãos. O azul de metileno pode ser-lhe administrado pelo seu médico se outros medicamentos chamados vasopressores não forem suficientemente eficazes.

O azul de metileno também pode ajudar noutras condições relacionadas com a tensão arterial baixa, como a vasoplegia. A vasoplegia é um estado de baixa resistência vascular que pode ocorrer após uma cirurgia cardíaca ou em choque sético. O azul de metileno pode ajudar a restaurar o tónus e a capacidade de resposta normais dos vasos sanguíneos.

No entanto, o azul de metileno não é isento de riscos.

Se tem tensão arterial elevada, deve ter muito cuidado ao tomar azul de metileno. O azul de metileno pode aumentar demasiado a tensão arterial e causar complicações graves.

Infecções fúngicas.

O azul de metileno ajuda nas infecções fúngicas da mesma forma que ajuda nas infecções bacterianas.

Tradicionalmente, é utilizado em aquacultura. O azul de metileno é um desinfetante seguro para aquários e pode também ser utilizado para o tratamento de envenenamento por amoníaco e nitritos. Na aquacultura, serve como medicamento anti-fúngico e anti-parasitário. Ele tem sido habitualmente utilizado no tratamento de ovas de peixe para garantir que não se perdem devido ao crescimento excessivo de fungos. 

Também é utilizado na medicina para tratar infecções fúngicas em seres humanos. Milhões de pessoas sofrem de fungos nas unhas dos pés, aftas orais, formas mais graves de infecções por cândida e todos os outros tipos de infecções fúngicas.

O fungo das unhas dos pés é causado por um tipo de fungo chamado Trichophyton rubrum. Os fungos das unhas dos pés podem ser difíceis de tratar com medicamentos convencionais, que podem ter efeitos secundários ou ser ineficazes. É por isso que alguns investigadores estão a explorar uma nova forma de tratar os fungos das unhas dos pés: a terapia fotodinâmica (PDT) com azul de metileno.

A PDT é uma técnica que utiliza um corante e uma luz para matar as células fúngicas. Neste estudo (Figueiredo Souza et al., 2014), os investigadores testaram o funcionamento da PDT com MB em 22 doentes com fungos nas unhas dos pés. Dividiram os doentes em dois grupos: um grupo tinha fungos graves nas unhas dos pés e o outro grupo tinha fungos ligeiros a moderados. Aplicaram uma solução de 2% MB nas unhas afectadas e expuseram-nas a um dispositivo de díodos emissores de luz (LED) com um comprimento de onda de 630 nm e uma energia de 36 J/cm2. Repetiram este processo de duas em duas semanas durante seis meses.

Todos os doentes com fungos ligeiros a moderados nas unhas dos pés foram curados pela PDT com MB, enquanto 63,6% dos doentes com fungos graves nas unhas dos pés apresentaram melhorias. Isto significa que a PDT com MB é um tratamento promissor para os fungos das unhas dos pés, especialmente para os casos ligeiros a moderados. No entanto, é necessária mais investigação para confirmar a sua segurança e eficácia em ensaios maiores.

Candida albicans é outro fungo mais perigoso que pode causar infecções nos seres humanos, especialmente quando o seu sistema imunitário está fraco. Estas infecções podem ser graves e até mesmo fatais. Infelizmente, a C. albicans pode tornar-se resistente aos medicamentos antifúngicos habituais, o que dificulta o seu tratamento. É por isso que os investigadores estão à procura de novas formas de combater este fungo.

O azul de metileno também pode matar fungos como a Candida albicans, que pode causar infecções vaginais por leveduras.

O MB visa três aspectos principais da Candida albicans: as suas mitocôndrias, o seu ciclo redox e a sua membrana. As mitocôndrias são as partes da célula que produzem energia, e o ciclo redox é o processo de transferência de electrões entre moléculas. O MB perturba estes dois processos, fazendo com que as células fúngicas percam energia e equilíbrio. O MB também danifica a membrana. Torna a membrana permeável e fraca, facilitando o ataque de outros medicamentos ou do sistema imunitário às células fúngicas.

Outra caraterística importante da Candida albicans é a sua capacidade de mudar de forma de levedura para hifas. As leveduras são células redondas e individuais, enquanto as hifas são estruturas longas e ramificadas. As hifas ajudam a Candida albicans a invadir os tecidos e a escapar ao sistema imunitário, tornando-a mais virulenta ou nociva. O MB impede que a Candida albicans mude para hifas, mantendo-a na forma menos perigosa de levedura.

Pode também atuar como agente antifúngico ao causar stress oxidativo nas células fúngicas. Esta pode ser uma forma útil de tratar infecções por Candida albicans e evitar a resistência aos medicamentos, que é um grande problema na terapia fúngica.

No presente estudo (Ansari et al., 2016), eles testaram a capacidade do azul de metileno para matar células fúngicas, danificando as suas mitocôndrias e membranas. Descobriram que o MB funcionou bem contra a C. albicans e dois outros tipos de Candida que também podem causar infecções. Descobriram também que o MB não foi afetado pelas bombas de droga que a Candida utiliza para se livrar dos medicamentos antifúngicos. Mostraram que as células de Candida tratadas com MB não conseguiam crescer bem numa fonte sem açúcar, o que significa que as suas mitocôndrias estavam danificadas. Também mostraram que as células de Candida tratadas com MB se tornaram mais sensíveis a um detergente chamado SDS, que quebra as suas membranas. Também mediram a quantidade de ergosterol, um tipo de gordura que é importante para as membranas das células fúngicas. Descobriram que o MB reduziu o nível de ergosterol em 66%, o que significa que alterou a composição das membranas. Para além disso, o estudo mostrou que o MB impediu a Candida de mudar a sua forma de levedura para hifa. Esta é uma caraterística essencial da virulência da Candida, ou seja, da sua capacidade de provocar doenças.

Este estudo mostra que o MB é um agente antifúngico promissor que pode ter como alvo diferentes aspectos do crescimento e da sobrevivência da Candida. Pode ser utilizado para tratar infecções por Candida de forma mais eficaz e segura. No entanto, é necessária mais investigação para confirmar os seus benefícios e riscos em humanos.

Utilização do azul de metileno e dosagens.

A dosagem de azul de metileno depende do objetivo e do produto que está a ser utilizado. Para a metemoglobinemia, existem duas dosagens diferentes de injeção de azul de metileno disponíveis: 1% e 0,5%. A injeção 1% é utilizada para a metemoglobinemia induzida por medicamentos e a injeção 0,5% é utilizada para a metemoglobinemia adquirida.

Para fins nootrópicos, a recomendação de dosagem de MB é de 0,5 a 4 mg/kg de peso corporal por dia. Esta dose pode ser tomada por via oral ou sublingual (debaixo da língua). Algumas pessoas preferem dissolvê-lo em água e bebê-lo ao longo do dia.

A dosagem de MB para fins nootrópicos não está bem estabelecida, pelo que deve começar com a dose mais baixa de 0,5 mg/kg e ver como se sente. Pode tomar outra dose se não notar quaisquer efeitos.

O MB é solúvel em água, pelo que não é necessário tomá-lo com alimentos ou gorduras.

O MB tem uma semi-vida de cerca de 5 horas, pelo que pode ser tomado duas vezes por dia.

No entanto, tenha em atenção que pode manchar a boca, os dentes, a urina e as fezes de azul ou verde. O MB é conhecido por tornar a urina azul, mas isso geralmente acontece apenas em doses superiores a 500 mcg.

Azul de metileno lipossómico.

Os lipossomas podem atuar como transportadores de fármacos ou de outras substâncias, levando-os a alvos específicos no organismo. O azul de metileno lipossómico tem algumas vantagens em relação ao azul de metileno livre, tais como

• Pode aumentar a absorção celular do azul de metileno, que de outra forma é mal absorvido pela membrana celular.
• Pode proteger o azul de metileno da degradação ou eliminação pelo organismo e prolongar o seu tempo de ação.
• Pode reduzir os efeitos secundários do azul de metileno, como a coloração azul ou verde da pele, da boca, da urina e das fezes.
• Pode melhorar a eficácia do azul de metileno como agente de terapia fotodinâmica (PDT), que é uma técnica que utiliza a luz e um fotossensibilizador para matar células nocivas.

O azul de metileno lipossomal tem sido estudado para várias aplicações, tais como:

• Tratamento de infecções fúngicas, como a Candida albicans, que podem causar aftas orais, infecções vaginais por leveduras ou infecções sistémicas. O azul de metileno lipossomal pode penetrar na parede celular dos fungos e no biofilme e produzir espécies reactivas de oxigénio (ROS) quando exposto à luz, o que pode danificar as células fúngicas.
• Tratamento de células cancerígenas, como as células do cancro da mama, que podem crescer e espalhar-se rapidamente. O azul de metileno lipossomal pode ter como alvo as células cancerígenas e induzir a apoptose ou morte celular programada quando ativado pela luz.

Efeitos secundários do azul de metileno.

O azul de metileno apresenta uma resposta hermética à dose, com efeitos opostos em doses baixas e altas.

Por outras palavras, doses mais baixas de azul de metileno funcionam bem como nootrópico. Mas as doses elevadas não funcionam. Os efeitos secundários do azul de metileno são raros quando as doses são inferiores a 2 mg/kg.

Potenciais efeitos secundários de (Bistas, 2023) azul de metileno incluem:

• Síndrome da serotonina
• Tensão arterial elevada
• Reacções alérgicas
• Dor de cabeça
• Náuseas, vómitos
• Dificuldade em respirar
• Aperto no peito
• Dor de garganta
• Hemorragias ou nódoas negras invulgares
• Cansaço ou fraqueza invulgares
• Quebra de glóbulos vermelhos

O azul de metileno também pode manchar a pele, a boca, a urina e as fezes de azul ou verde. O azul de metileno também pode interagir com alguns outros medicamentos ou produtos químicos, como condicionadores de água ou antibióticos.

Não utilize Azul de Metileno se estiver grávida ou a amamentar. Ou se sofre de qualquer tipo de insuficiência renal.

Risco de síndroma de serotonina.

O azul de metileno pode causar alguns efeitos secundários graves ou fatais, especialmente quando utilizado em combinação com medicamentos serotoninérgicos. Os medicamentos serotoninérgicos são medicamentos que afectam os níveis de serotonina, um neurotransmissor que regula o humor, o sono, o apetite e outras funções. Alguns exemplos de medicamentos serotoninérgicos são os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs), os inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRIs) e os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs). Estes medicamentos são normalmente utilizados para tratar a depressão, a ansiedade e outras perturbações mentais.

Quando o azul de metileno é utilizado com medicamentos serotoninérgicos, pode causar uma condição chamada síndrome da serotonina, que é uma reação potencialmente fatal que ocorre quando há demasiada serotonina no organismo. Os sintomas da síndrome da serotonina incluem agitação, confusão, ritmo cardíaco acelerado, tensão arterial elevada, febre, suores, calafrios, espasmos musculares, tremores, reflexos hiperactivos, falta de coordenação, náuseas, vómitos, diarreia e alucinações. Em casos graves, a síndrome da serotonina pode levar a convulsões, coma e morte.

Por conseguinte, deve evitar utilizar o azul de metileno com medicamentos serotoninérgicos. Deve também informar o seu médico sobre todos os medicamentos e suplementos que está a tomar antes de utilizar o azul de metileno. Deve também procurar imediatamente assistência médica se sentir quaisquer sintomas da síndrome da serotonina.

Interacções medicamentosas.

Algumas das interacções medicamentosas do MB são

• Medicamentos serotoninérgicos: São medicamentos que afectam os níveis de serotonina, um neurotransmissor que regula o humor, o sono, o apetite e outras funções. Alguns exemplos de medicamentos serotoninérgicos são os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs), os inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRIs) e os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs). Estes medicamentos são normalmente utilizados para tratar a depressão, a ansiedade e outras perturbações mentais. Quando o MB é utilizado com medicamentos serotoninérgicos, pode causar uma síndrome da serotonina, que é uma reação potencialmente fatal que ocorre quando há demasiada serotonina no organismo. Os sintomas da síndrome da serotonina incluem agitação, confusão, ritmo cardíaco acelerado, tensão arterial elevada, febre, suores, calafrios, espasmos musculares, tremores, reflexos hiperactivos, falta de coordenação, náuseas, vómitos, diarreia e alucinações. Em casos graves, a síndrome da serotonina pode levar a convulsões, coma e morte.
• Acetazolamida: Este é um medicamento que reduz a quantidade de fluidos no corpo através do aumento da produção de urina. É utilizado para tratar glaucoma, edema, epilepsia e doença da altitude. Quando o MB é utilizado com acetazolamida, pode aumentar o risco de metemoglobinémia. Isso ocorre porque a acetazolamida pode diminuir o pH do sangue e torná-lo mais ácido. Isto pode aumentar a conversão da hemoglobina em metemoglobina, que é uma forma de hemoglobina que não consegue transportar oxigénio. Os sintomas de metemoglobinemia incluem cianose (cor azulada da pele), dor de cabeça, fadiga, falta de ar, tonturas e perda de consciência. Em casos graves, a metemoglobinemia pode levar à morte. Por conseguinte, deve evitar utilizar MB com acetazolamida. Deve também informar o seu médico se tem antecedentes de metemoglobinemia ou de deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), que são condições que o tornam mais propenso a sofrer de metemoglobinemia.
• Antiácidos: São medicamentos que neutralizam o ácido do estômago e aliviam a azia, a indigestão e as úlceras. Alguns exemplos de antiácidos são o carbonato de cálcio, o hidróxido de magnésio e o bicarbonato de sódio. Quando o MB é utilizado com antiácidos, pode reduzir a eficácia do MB. Isto deve-se ao facto de os antiácidos poderem aumentar o pH do sangue, tornando-o mais alcalino. Isto pode diminuir a conversão da hemoglobina em metemoglobina, que é o efeito desejado do MB no tratamento da metemoglobinemia. Por conseguinte, deve evitar-se a utilização de MB com antiácidos. Deve também esperar pelo menos duas horas entre a toma de MB e a de antiácidos.
• Diuréticos: São medicamentos que aumentam a produção de urina e diminuem a tensão arterial. São utilizados para tratar a tensão arterial elevada, a insuficiência cardíaca, o edema e a doença renal. Alguns exemplos de diuréticos são a furosemida, a hidroclorotiazida e a espironolactona. Quando o MB é utilizado com diuréticos, pode aumentar o risco de lesões renais. Isto deve-se ao facto de os diuréticos poderem causar desidratação e desequilíbrio eletrolítico, o que pode afetar a função renal. O MB também pode ser tóxico para as células renais em doses elevadas ou exposição prolongada. Por conseguinte, deve evitar-se a utilização de MB com diuréticos. Deve também beber muitos líquidos e monitorizar a sua função renal durante a utilização de MB.
• Alguns anti-histamínicos: O MB tem uma interação grave com a ciproheptadina.
• Alguns opiáceos: A buprenorfina, a oliceridina e o tapentadol conduzem a interacções medicamentosas moderadas com os AM.
• Erva de São João: Tem efeitos antidepressivos idênticos aos dos medicamentos serotoninérgicos.
• Lítio: A associação de MB e lítio pode levar a níveis excessivos de serotonina.

Podem existir outros medicamentos ou produtos químicos que podem interagir com MB, pelo que deve sempre consultar o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar MB. Deve também seguir cuidadosamente as instruções de dosagem e comunicar quaisquer efeitos secundários ou sintomas ao seu médico.

Espero que este artigo o ajude a compreender melhor o MB. Se tiver alguma dúvida, não hesite em perguntar-me.

Perguntas Frequentes

Referências:

1. Alda M. (2019). Azul de metileno no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos. CNS drugs, 33(8), 719-725. https://doi.org/10.1007/s40263-019-00641-3
2. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C., & Zhang, Q. (2020). Mitocôndrias como alvo para neuroproteção: papel do azul de metileno e fotobiomodulação. Neurodegeneração translacional, 9(1). https://doi.org/10.1186/s40035-020-00197-z
3. Naylor, G. J., Smith, A. H., & Connelly, P. (1987). A controlled trial of methylene blue in severe depressive illness. Biological psychiatry, 22(5), 657-659. https://doi.org/10.1016/0006-3223(87)90194-6
4. Naylor, G. J., Martin, B., Hopwood, S. E., & Watson, Y. (1986). A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis. Biological psychiatry, 21(10), 915-920. https://doi.org/10.1016/0006-3223(86)90265-9
5. Alda, M., McKinnon, M., Blagdon, R., Garnham, J., MacLellan, S., O'Donovan, C., Hajek, T., Nair, C., Dursun, S., & MacQueen, G. (2017). Tratamento com azul de metileno para sintomas residuais de transtorno bipolar: estudo cruzado randomizado. O jornal britânico de psiquiatria: o jornal de ciência mental, 210(1), 54-60. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.115.173930
6. Martinez, J. L., Jensen, R. A., Vasquez, B. J., McGuinness, T. L., & McGaugh, J. L. (1978). O azul de metileno altera a retenção de respostas de esquiva inibitória. Physiological Psychology, 6(3), 387-390. https://doi.org/10.3758/bf03326744
7. Callaway, N. L., Riha, P. D., Wrubel, K. M., McCollum, D., & Gonzalez-Lima, F. (2002). O azul de metileno restaura a retenção da memória espacial prejudicada por um inibidor da citocromo oxidase em ratos. Neuroscience letters, 332(2), 83-86. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(02)00827-3
8. Gonzalez-Lima, F., & Bruchey, A. K. (2004). Melhoria da memória de extinção pelo potenciador metabólico azul de metileno. Learning & memory (Cold Spring Harbor, N.Y.), 11(5), 633-640. https://doi.org/10.1101/lm.82404
9. Wrubel, K. M., Riha, P. D., Maldonado, M. A., McCollum, D., & Gonzalez-Lima, F. (2007). O potenciador metabólico do cérebro, o azul de metileno, melhora a aprendizagem da discriminação em ratos. Pharmacology, biochemistry, and behavior, 86(4), 712-717. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2007.02.018
10. Rojas, J. C., Bruchey, A. K., & Gonzalez-Lima, F. (2012). Mecanismos neurometabólicos para aprimoramento da memória e neuroproteção do azul de metileno. Progresso em neurobiologia, 96(1), 32-45. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2011.10.007
11. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D. W., Altmeyer, W., Gutierrez, J. E., Li, J., Lancaster, J. L., Gonzalez-Lima, F., & Duong, T. Q. (2016). Imagem de RM funcional randomizada multimodal dos efeitos do azul de metileno no cérebro humano. Radiologia, 281(2), 516-526. https://doi.org/10.1148/radiol.2016152893
12. Oz, M., Lorke, D. E., & Petroianu, G. A. (2009). Azul de metileno e doença de Alzheimer. Biochemical pharmacology, 78(8), 927-932. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.04.034
13. Crowe, A., James, M. J., Lee, V. M., Smith, A. B., Trojanowski, J. Q., Ballatore, C., & Brunden, K. R. (2013). Aminothienopyridazines e azul de metileno afetam a fibrilação de TAU via oxidação de cisteína. Jornal de Química Biológica, 288(16), 11024-11037. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.436006
14. Biju, K. C., Evans, R. C., Shrestha, K., Carlisle, D. C. B., Gelfond, J., & Clark, R. A. (2018). O azul de metileno melhora a disfunção olfativa e os déficits motores em um modelo de camundongo MPTP / Probenecid crônico da doença de Parkinson. Neurociência, 380, 111-122. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.04.008
15. Feng, J., Weitner, M., Shi, W., Zhang, S., Sullivan, D., & Zhang, Y. (2015). Identificação de atividade anti-persistente adicional contra Borrelia burgdorferi de uma biblioteca de medicamentos da FDA. Antibiotics (Basileia, Suíça), 4(3), 397-410. https://doi.org/10.3390/antibiotics4030397
16. Feng, J., Weitner, M., Shi, W., Zhang, S., Sullivan, D., & Zhang, Y. (2015). Identificação de atividade anti-persistente adicional contra Borrelia burgdorferi de uma biblioteca de medicamentos da FDA. Antibiotics, 4(3), 397-410. https://doi.org/10.3390/antibiotics4030397
17. Zheng, X., Ma, X., Li, T., Shi, W., & Zhang, Y. (2020). Efeito de diferentes drogas e combinações de drogas na morte de células recuperadas de fase estacionária e biofilmes de Bartonella henselae in vitro. BMC Microbiologia, 20. https://doi.org/10.1186/s12866-020-01777-9
18. Horowitz, R. I., & Freeman, P. R. (2022). Eficácia da terapia combinada de Dapsona Pulsada de Alta Dose de Curto Prazo no Tratamento da Doença de Lyme Crônica / Síndrome da Doença de Lyme Pós-Tratamento (PTLDS) e Co-Infecções Associadas: Relato de três casos e revisão da literatura. Antibiotics, 11(7). https://doi.org/10.3390/antibiotics11070912
19. Lu, G., Nagbanshi, M., Goldau, N., Jorge, M. M., Meissner, P., Jahn, A., Mockenhaupt, F. P., & Müller, O. (2018). Eficácia e segurança do azul de metileno no tratamento da malária: uma revisão sistemática. BMC Medicine, 16. https://doi.org/10.1186/s12916-018-1045-3
20. Ludlow, J. T. (2022, 29 de agosto). Metemoglobinemia. StatPearls - Estante de livros do NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537317/
21. Puntillo, F., Giglio, M., Pasqualucci, A., Brienza, N., Paladini, A., & Varrassi, G. (2020). Ação poupadora de vasopressor do azul de metileno em sepse grave e choque: uma revisão narrativa. Avanços na terapia, 37(9), 3692-3706. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01422-x
22. Ansari, M. A., Fatima, Z., & Hameed, S. (2016). A ação antifúngica do azul de metileno envolve disfunção mitocondrial e interrupção da homeostase redox e de membrana em C. albicans. A revista aberta de microbiologia, 10, 12-22. https://doi.org/10.2174/1874285801610010012
23. Cho, E. Park, Y. Kim, K. Y., Han, D., Kim, H. S., Kwon, J., & Ahn, H. (2021). Características clínicas e a relevância do oral por candida biofilme em Língua sujeiras. Diário de Fungos, 7(2), p.77. https://doi.org/10.3390/jof7020077
24. Shin, S. Y., Kim, T. H., Wu, H., Choi, Y. H., & Kim, S. G. (2014). A ativação de SIRT1 pelo azul de metileno, uma droga reaproveitada, leva à inibição mediada por AMPK da esteatose e esteatohepatite. Jornal Europeu de Farmacologia, 727, 115-124. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.01.035
25. Xue, H., Thaivalappil, A., & Cao, K. (2021). Os potenciais do azul de metileno como uma droga anti-envelhecimento. Células, 10(12), 3379. https://doi.org/10.3390/cells10123379
26. Talley Watts, L., Long, J. A., Chemello, J., Van Koughnet, S., Fernandez, A., Huang, S., Shen, Q., & Duong, T. Q. (2014). O azul de metileno é neuroprotetor contra lesão cerebral traumática leve. Journal of neurotrauma, 31(11), 1063-1071. https://doi.org/10.1089/neu.2013.3193
27. Xiong, Z. M., O'Donovan, M., Sun, L., Choi, J. Y., Ren, M., & Cao, K. (2017). Potenciais anti-envelhecimento do azul de metileno para a longevidade da pele humana. Relatórios científicos, 7(1), 2475. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02419-3
28. Xiong, Z. M., Choi, J. Y., Wang, K., Zhang, H., Tariq, Z., Wu, D., Ko, E., LaDana, C., Sesaki, H., & Cao, K. (2016). O azul de metileno alivia as anormalidades nucleares e mitocondriais na progeria. Célula de envelhecimento, 15(2), 279-290. https://doi.org/10.1111/acel.12434
29. Bruchey, A. K., & Gonzalez-Lima, F. (2008). Respostas horméticas comportamentais, fisiológicas e bioquímicas ao corante autoxidável azul de metileno. Revista americana de farmacologia e toxicologia, 3(1), 72-79. https://doi.org/10.3844/ajptsp.2008.72.79